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衰老肌肉 力量难留

有很多危险因素可以导致骨关节炎(OA)的发生,例如关节的损失、肥胖、遗传、性别等等。然而最重要的危险因素是年龄的增长,老化相关的改变会影响关节组织,进而促进
OA 的发病。

www.vns1522.com,大多数成年人在30岁晚期或40岁出头时肌肉质量达到顶峰。即使是那些经常锻炼的人,在这之后,肌肉力量和机能也开始下降,而对于那些不运动的人来说,这种下降是剧烈的。近日,一项新研究提供了有关衰老肌肉细胞机制的新线索,显示出线粒体如何处理ADP所起的关键作用。相关论文刊登于《细胞报告》。

虽然老化和 OA
有密切的关联,但是它们是独立的过程。许多老化相关标志可能参与了 OA
的发病,例如基因组不稳定、端粒消减、表观遗传学改变、蛋白质稳态丧失、营养感失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞衰竭、细胞间通讯改变等。

ADP在细胞释放和储存能量的过程中起着重要作用。但先前研究人类细胞衰老机理的实验模型没有包括ADP。当ADP在线粒体中代谢时,它会刺激细胞呼吸并减少自由基。较高的ROS水平与细胞中不同成分的损伤有关,这一过程也被称为氧化应激。

来自美国的 Brian 等对此进行了一篇综述报导,发表在 2016 年 5 月的 Nature
Reviews Rheumatology 杂志上。

在这项研究中,加拿大圭尔夫大学副教授Graham
Holloway及同事,开发了一种体外系统,并采用了从肌肉活检中提取的单个肌肉纤维。这些纤维被放入一个能在一定ADP浓度范围内测量线粒体功能和呼吸作用的系统中。

老年化,炎症和 OA

研究人员比较了20多岁健康男性和70多岁健康男性的肌肉。结果发现,随着年龄增长,ADP的敏感性降低了8至10倍,因此,当ADP被加入到该系统中时,从老年男性肌肉释放的ROS
是年轻人的2到3倍。

许多研究表明 OA
与低程度的全身和局部炎症有关,而老年化同样与慢性低程度炎症相关,有时也被称为炎性衰老(Inflammaging)。与老年化和年龄相关疾病联系最为密切的细胞因子是
IL-6, 体内 IL-6 的水平随着年龄的增长不断增加,并大大增加的 OA
发病的风险。

这些结果表明,在老年男性的肌肉中,线粒体ADP的敏感度有一定程度的下降,而ROS水平升高则导致了肌肉萎缩,或肌肉质量的退化。Holloway说:“变化的幅度对人类来说是相当惊人的。”

细胞衰老和衰老相关性分泌表型(SASP)

之后,年长的参与者进行了抗阻训练计划,其中包括腿部推举和上身练习。但12周后,ROS水平没有变化,这表明与年龄相关的细胞损伤没有任何改善。

细胞衰老是老年化的特征之一,软骨细胞在老年化和 OA
中都可呈现出细胞衰老的特征。一个关键的挑战是如何最好的明确软骨细胞的衰老,确定其中潜在的机制可能为靶向治疗提供新的方向。细胞衰老除了抑制增殖以外还有其他功能,如
SASP 可以产生很多促炎的细胞因子和基质降解酶,SASP 相关的细胞因子如
IL-1a、IL-6、单核细胞趋化蛋白 1(MCP1) 存在于 OA 软骨中。

不过,研究人员指出,这并不意味着通过训练加强衰老肌肉力量是没有希望的。“实际上,我认为耐力训练是有潜在益处的,因为通过这种训练,线粒体含量会增加。下一步,我们计划研究其他类型的运动,看看能否改善线粒体对ADP的动态反应。”Holloway补充道。

软骨细胞的衰老

下一步,研究人员将使用啮齿动物模型深入研究ADP新陈代谢的分子机制,并将相关研究扩展到老年妇女中。早期研究表明,男性和女性ADP敏感度存在差异。

老年化和 OA 的组织内环境中都存在 DNA
的损伤和氧化应激,这些将改变软骨细胞中基因的表达,导致针对受损 DNA
的端粒消减。DNA 损伤最常见的后果是细胞周期抑制因子如 p16INK4A 和 p21
等上调,引起与衰老相关的周期停滞,OA 患者的软骨细胞较同龄对照者高表达
p16INK4A,这可能与 miR24 的低表达有关。

昼夜节律的作用

软骨细胞内在的生物钟发生了改变。

衰老的靶向治疗

清除老化组织中衰老细胞的药物可以模拟创伤修复时发生的衰老细胞的清除。

氧化应激和线粒体

由于线粒体是活性氧 的重要来源之一,年龄相关的线粒体功能异常导致了 ROS
的产生和细胞抗氧化能力之间的平衡失调,这也是 OA 发病的影响因素之一。

能力代谢失调

老年化的另外一个标志是营养感失调,人软骨细胞和软骨中也存在 OA 相关 AKMP
活性减少,而且这种活性减少与线粒体生物发生学减少有关。

细胞外基质的改变

老年化引起的晚期糖基化终末产物(AGEs)堆积导致非酶的胶原交联,直接改变细胞外基质的机械性能。

越来越多的研究致力于阐述老年化是如何促进 OA
的发生和发展,而老年化相关的标志是未来阐明老年化和 OA
关系的研究方向。未来研究的重要目标就是明确这些老年化相关的因素是否会影响
OA 的发病,为临床靶向治疗提供新的方向。

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